Veröffentlichung in Nature Medicine: Internationale Phase-III-Studie NSABP-B-59/GBG-96-GeparDouze

Immuntherapie bei frühem triple-negativem Brustkrebs: Internationale Studie liefert wichtige Hinweise für eine präzisere Patientinnenauswahl

In der internationalen Phase-III-Studie NSABP-B-59/GBG-96-GeparDouze mit Beteiligung der Goethe-Universität, der Universitätsmedizin Frankfurt und dem Universitären Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg wurde untersucht, ob der Immuncheckpoint-Inhibitor Atezolizumab die Behandlungsergebnisse bei frühem triple-negativem Brustkrebs verbessern kann. Die Ergebnisse der Studie wurden nun im renommierten Journal Nature Medicine veröffentlicht.

NEU-ISENBURG/FRANKFURT/MARBURG. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) gilt als der aggressivste Brustkrebs-Subtyp mit einem erhöhten Rezidivrisiko für betroffene Patientinnen und Patienten. Durch das Fehlen von Hormonrezeptoren (Östrogen und Progesteron) und Rezeptoren des humanen epidermalen Wachstumsfaktor HER2 sind Therapien mit diesen Angriffspunkten zum großen Teil wirkungslos. Allerdings zeichnet sich TNBC durch ein aktiviertes Immun-Mikromilieu aus. Daher sind sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren ein wichtiger Wirkmechanismus, der zusätzlich zur Chemotherapie eingesetzt werden kann. Diese sollen verhindern, dass Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) die Krebszellen als körpereigen erkennen und dadurch eine Immunreaktion auf den Tumor begünstigen.

Eine große internationale Phase-III-Studie hat untersucht, ob der Immuncheckpoint-Inhibitor Atezolizumab die Behandlungsergebnisse bei frühem TNBCs verbessern kann. Die Ergebnisse der NSABP-B-59/GBG-96-GeparDouze-Studie wurden nun im hoch angesehenen peer-reviewten Fachjournal Nature Medicine veröffentlicht und zeigen: In der gesamten Studienpopulation führte die zusätzliche Immuntherapie nicht zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ereignisfreien Überlebens. Jedoch deuten umfangreiche Biomarker- und Subgruppenanalysen darauf hin, dass bestimmte Patientinnengruppen stärker profitieren könnten.

Brustkrebs-Forschung aus Frankfurt und Marburg international vernetzt

Erstautorin der Publikation ist Prof. Dr. Sibylle Loibl, die seit 2025 als Professorin für Innovative Systemtherapie des Mammakarzinoms an der Goethe-Universität Frankfurt berufen ist. Beteiligt sind außerdem Prof. Dr. Thomas Karn, Direktor des translationalen Forschungslabors der Klinik für Frauenheilkunde an der Universitätsmedizin Frankfurt sowie Prof. Dr. Carsten Denkert, Leiter des Instituts für Pathologie der Philipps-Universität Marburg und geteilter Letztautor der Publikation. Prof. Loibl und Prof. Denkert sind außerdem Mitglieder des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg, eines von 14 Krebszentren in Deutschland, das von der Deutschen Krebshilfe als „Onkologisches Spitzenzentrum“ ausgezeichnet und gefördert wird.

An der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie nahmen 1.550 Patientinnen aus Deutschland, USA, Kanada, und Spanien mit TNBC der Stadien II und III teil. Sie erhielten vor der Operation eine Standardchemotherapie in Kombination mit Atezolizumab oder Placebo. Nach der Operation wurde die jeweils zugewiesene Behandlung fortgesetzt, sodass die Studientherapie insgesamt ein Jahr umfasste. Die Studie wurde gemeinsam von der NSABP Foundation, Pittsburgh und der GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg in enger Kooperation mit Genentech/Roche durchgeführt, die die klinische Studie auch finanziell unterstützt haben. Die Biomarkerforschung erhielt Fördermittel von der Europäischen Kommission (ONCOBIOME H2020), dem Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (SATURN3) sowie der H.W. & J. Hector Foundation.

TNBC ist keine einheitliche Erkrankung

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46,9 Monaten lag die Rate des ereignisfreien Überlebens nach vier Jahren bei 85,2% unter Atezolizumab und bei 81,9% unter Placebo. Dieser Unterschied erreichte die vorab festgelegte statistische Signifikanzgrenze nicht. Auch beim Gesamtüberleben zeigte sich nach vier Jahren kein signifikanter Vorteil. Dagegen erhöhte Atezolizumab die Rate pathologischer Komplettremissionen, also das vollständige Verschwinden invasiver Tumorzellen in Brust und Lymphknoten zum Zeitpunkt der Operation, von 57,0% auf 63,3%. 

Die Immuntherapie ging allerdings auch mit einer höheren Belastung durch immunvermittelte Nebenwirkungen einher und führte häufiger zum Abbruch der Studientherapie. Damit gewinnt die Frage an Bedeutung, welche Patientinnen tatsächlich von einer solchen Behandlung profitieren.

„Die Ergebnisse zeigen, dass eine Immuntherapie mit Atezolizumab nicht für alle Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs gleichermaßen geeignet ist“, sagt Prof. Loibl. „Entscheidend wird sein, biologische Merkmale zu identifizieren, mit denen sich jene Patientinnen erkennen lassen, die tatsächlich einen klinisch relevanten Nutzen erwarten können.“

Biomarker könnten künftig gezieltere Therapie ermöglichen

Hinweise auf die Heterogenität der Erkrankung liefern auch die begleitenden translationalen Analysen, welche im Institut für Pathologie der Philipps-Universität Marburg unter der Leitung von Prof. Denkert stattfanden. Besonders Patientinnen mit befallenen Lymphknoten und einer hohen Zahl von Tumorinfiltrierenden Lymphozyten im Brusttumor, sog. TILs zeigten ein Signal für einen stärkeren Nutzen durch Atezolizumab. Auch die Untersuchung von Gen-Signaturen deutet darauf hin, dass molekulare Untergruppen des TNBC unterschiedlich auf die Immuntherapie reagieren könnten. Insbesondere Tumoren mit einem immunaktivierten Mikromilieu erscheinen für weitere Untersuchungen vielversprechend. 

Die Ergebnisse unterstreichen, dass TNBC keine einheitliche Erkrankung ist. Künftig könnte die Kombination aus klinischen Risikomerkmalen, TILs-Bestimmung und molekulare Subtypisierung dazu beitragen, Immuntherapien gezielter einzusetzen und unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.